Desenvolvimento de uma nova técnica de obtenção de nano/microcristais para incremento de solubilidade de fármacos e análise citotóxica em modelo de artemia salina

Abstract

Um dos principais problemas relacionados ao desenvolvimento de novos fármacos é a obtenção de parâmetros ADME (Absorção/Distribuição/Metabolismo/Excreção) satisfatórios. A maior parte dos novos fármacos que chegam às fases pré-clínicas e clínicas são rejeitados antes de chegarem ao mercado ou por apresentarem efeitos colaterais incompatíveis ou por não possuir perfil farmacocinético satisfatório. Para essa última possibilidade, a solubilidade do composto no meio aquoso se mostra um parâmetro essencial. Nesse trabalho seis derivados tiofênicos, (codificados: 7CN05, 7CN08, 7CN09, 7CN10, 6CN14 e 6CN10) sintetizados no Laboratório de Síntese e Vetorização de Moléculas da Universidade Estadual da Paraíba que se mostraram ativos em testes preliminares de atividade antifúngica e citotóxica in vitro, foram selecionados no intuito da promoção de um incremento de suas solubilidades (visto que os mesmos apresentam como característica comum, uma muito baixa solubilidade) através do desenvolvimento de nanossuspensões contendo micro/nanocristais. Objetivou-se ainda a determinação e comparação da citotoxicidade das formulações e dos produtos em estado bruto através de ensaios de letalidade em Artemia salina. Para tanto foram: determinados o comprimento de onda máximo (λMÁX); obtidas as curvas de calibração usando espectrofotômetro UV/Vis; e realizados teste de solubilidade em água e metanol para cada um dos compostos na forma bruta. Em seguida foi desenvolvido um processo de produção das nanossuspensões baseado no método da nanoprecipitação. As formulações foram avaliadas quanto ao tamanho das partículas e a solubilidade. A determinação da solubilidade dos fármacos em sua forma bruta demonstrou que os compostos são praticamente insolúveis em água. Em 5 dos 6 compostos não foi possível determinar os valores de solubilidade, sendo atribuído o valor zero. Para o composto 6CN10, o valor da solubilidade foi determinado em 0,5683μg/ml. Após preparação das formulações dos nanocristais as solubilidades determinadas tiveram valores variando entre 64,61μg/ml (7CN10) e 925,32μg/ml (6CN10). A análise microscópica comprovou a redução do tamanho dos cristais dos compostos em algumas centenas de vezes. O incremento na solubilidade obtida com as nanossuspensões resultou também numa alteração do perfil farmacológico dos compostos. Foi observado que alguns fármacos formulados apresentaram valores de citotoxicidade superior (até 500 vezes) quanto comparados com os fármacos em sua forma bruta. Estes resultados comprovam que o processo desenvolvido para obtenção dos micro/nanocristais foi eficiente, induz a um incremento significativo na solubilidade do fármaco e promove alterações do perfil farmacológico (indicativo da possibilidade de diminuição da dose com manutenção da atividade biológica), se apresenta como uma técnica barata, interessante e promissora para a indústria farmacêutica promover o incremento da solubilidade e a melhora do perfil ADME de princípios ativos de baixa solubilidade.