Síntese e avaliação in silico de derivados N-fenilacetamídicos com potencial atividade antiasmática

Abstract

A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada por estreitamento das vias aéreas. A terapia atual comumente envolve a administração de corticosteroides e broncodilatadores, os quais apresentam efeitos adversos e baixa capacidade de controle dos sintomas a longo prazo. A busca por novas estruturas direcionadas a novos alvos pode melhorar esse perfil. Os derivados N-fenilacetamídicos são um grupo versátil de moléculas com inúmeras atividades farmacológicas, a exemplo do JMPR-01, o qual demonstrou significativa atividade anti-inflamatória in vitro e in vivo. Desse modo, este trabalho teve como objetivo explorar o JMPR-01, planejando novos derivados com base em sua estrutura e analisar, através de docking molecular, sua interação com diferentes alvos relacionados à asma. Para isso, foram propostas modificações nos anéis aromáticos do JMPR-01, obtendo-se uma série congênere que foi docada contra a 5-lipoxigenase (PDB ID: 6NCF), a leucotrieno A4 hidrolase (PDB ID: 1HS6) e o receptor β2-adrenérgico (PDB ID: 7DHI). As interações foram analisadas no Discovery Studio. Os compostos mais promissores foram sintetizados e caracterizados quanto às suas propriedades físico-químicas. Além disso, seu perfil farmacocinético foi analisado com o auxílio de ferramentas on-line. Todos os compostos apresentaram bons resultados de docking para os alvos 5- lipoxigenase e receptor β2. Devido à disponibilidade de reagentes e viabilidade sintética das moléculas, foram escolhidos os compostos JMH-04, JMN-04 e JMC-04 para síntese. Estes compostos foram obtidos com rendimento na faixa de 37-42%. Também apresentaram ponto de fusão na faixa de 115-120°C para o JMH-04, 212- 214°C para o JMN-04 e 189-192°C para o JMC-04. Os três apresentaram semelhante perfil de solubilidade e fator de retenção (Rf). Quanto ao perfil farmacocinético, os compostos apresentaram uma boa absorção gastrointestinal, sem nenhum descumprimento das regras de druglikeness de Lipinski. Sendo assim, estes compostos se mostram promissores do ponto farmacodinâmico e farmacocinético. Contudo, mais estudos são estudos são necessários para que estes compostos possam servir de ponto de partida para o desenvolvimento de novos fármacos multialvos mais seguros e eficazes para o tratamento da asma.