Desenvolvimento e avaliação preliminar de novos derivados espiro-acridínicos com potencial atividade antileishmania

Abstract

São denominadas doenças negligenciadas um grupo de doenças transmissíveis que se caracterizam por serem mais incidentes em países em desenvolvimento. Entre essas, estão incluídas as leishmanioses, doenças parasitárias causadas por diversas espécies do protozoário Leishmania. Atualmente, o tratamento para leishmaniose baseia-se principalmente na quimioterapia, entretanto, essa opção é limitada devido a complicações quanto a via de administração, alto custo da droga, toxicidade e resistência. A partir dessa premissa, encontra- se a necessidade do planejamento de novos fármacos por intermédio da química medicinal. E, nesse contexto, encontram-se os compostos acridínicos. Esses são compostos heterocíclicos com amplo espectro de ação capazes de desempenhar atividade leishmanicida. Dessa forma, esse estudo objetivou a realização da síntese, caracterização físico-química e estrutural dos novos derivados espiro-acridínicos e avaliação da atividade antileishmania frente a cepas de Leishmania amazonensis e Leishmania infantum, visando a obtenção de possíveis candidatos a fármacos. Os compostos foram sintetizados pela condensação entre compostos N- acilidrazônicos substituídos e o núcleo aldeído de acridina em meio etanólico e básico, obtendo-se três derivados espiro-acridínicos. Esses apresentaram rendimentos variando de 55,79% a 79,82% e as faixas de fusão oscilando entre 3 e 6ºC. A maioria dos compostos tiveram suas estruturas caracterizadas por meio de técnicas de espectroscopia de IV, EM, RMN 1H e RMN 13C. O espectro de IV forneceu informações relacionadas aos grupos funcionais presentes na molécula, evidenciando as funções NH do núcleo acridínico, carbonila e nitrila. A técnica de espectrometria de massas demonstrou uma variação aceitável entre os resultados de MM calculada e encontrada por meio da técnica, atestando a estabilidade do íon molecular. O RMN 1H evidenciou como principais deslocamentos singletos referentes a hidrogênios de ligação NH, HC=C e HC=N. O RMN 13C evidenciou a ocorrência de ciclização espontânea no C-9 por meio dos sinais presentes entre 69,33 (AMTAC 06) e 69,37 (AMTAC 07) ppm, deslocamentos característicos de carbonos quaternários. A avaliação biológica desses compostos frente L. amazonensis forneceu IC50 1 13 H e RMN C. O espectro de IV forneceu informações relacionadas aos grupos 1 H evidenciou como principais deslocamentos C evidenciou a 13 entre 0,31 e 0,52 μg/mL, sendo o AMTAC 06 o derivado a apresentar melhor potência provavelmente devido ao seu efeito mesomérico positivo. A atividade antipromastigota observada em L. infantum apresentou IC50 variando de 2,04 a 6,79 μg/mL, no qual a molécula mais promissora foi o AMTAC 01, o que pode ser explicado pela ausência de influência do seu substituinte nos parâmetros lipofílicos e eletrônicos. Assim, conclui-se que os derivados espiro-acridínicos são eficazes contra formas promastigotas de duas espécies de Leishmania responsáveis por causar manifestações clínicas diferentes, sendo necessários estudos mais aprofundados para melhor entendimento do mecanismo de ação desses compostos como estratégia para melhoria da seletividade e potência dos mesmos.