Estudo in silico de derivados acridínicos com potencial atividade antitumoral

Abstract

O câncer é um problema de saúde pública de enorme magnitude. Um dos principais fatores limitantes da atividade dos fármacos antineoplásicos é o aparecimento de células tumorais capazes de desenvolver mecanismos intracelulares de resistência farmacológica de etiologia multifatorial. Nas últimas décadas, está sendo aplicado um grande número de tecnologias em projetos de pesquisa e desenvolvimento de fármacos, uma delas é o docking molecular. Através desta técnica, podemos prever o modo de ligação e a afinidade das moléculas dentro do sítio catalítico de diversos alvos moleculares de interesse. Nesse contexto, a acridina e seus derivados são analisados por possuírem um núcleo privilegiado com importante atividade antitumoral em alvos já consolidados como DNA e Topoisomerases. O objetivo deste trabalho foi realizar um estudo in silico com quatro derivados espiro-acridínicos (AMTAC 01, AMTAC 02, AMTAC 06 e AMTAC 16) e quatro derivados tiossemicarbazônicos-acridínicos (GLCL 04, GLDL 01, SOLAC 01 e SOLAC 02) em nove alvos para câncer (CYP19A1, CK2, STEAP3, HSP90, EG5, ERK, MCL-1,VPS34 e TOPOISOMERASE II ALFA). Os derivados acridínicos foram submetidos às técnicas de minimização molecular (MM2) através do programa Chem3D Pro 12.0, enquanto que os alvos foram submetidos a um tratamento com a finalidade de retirar as moléculas que não são necessária para a interação ligante-receptor, sendo utilizado o PyMOL Win para esta etapa. Em seguida, foi realizado o redocking para que houvesse a validação da metodologia através do AutoDock Tools 1.5.6. Após o redocking foram realizadas oitenta e duas análises, onde foi observado que para o alvo CK2, o composto que apresentou menor Energia Livre de Ligação, ou seja, melhor complexo estável ligante- alvo foi o GLDL 01 (-10.81 Kcal mol^-1), enquanto que no EG5 foi o GLCL 04 (-10.32 Kcal mol^-1) , no ERK foi o SOLAC 02 (-10.18 Kcal mol^-1 ) e no VPS 34 foi o SOLAC 01 (-9.84Kcal mol^-1) . Já em relação aos outros cinco alvos (CYP19A1, STEAP3, HSP90, MCL-1 e TOPOIIA) foi possível analisar que os seus respectivos ligantes apresentaram melhor interação e afinidade quando comparado com os derivados acridínicos envolvidos neste estudo. Desse modo, os derivados espiro-acridínicos não foram interessantes nos alvos avaliados, provavelmente devido as suas restrições conformacionais. Já os derivados tiossemicarbazônicos-acridínicos, que apresentam uma cadeia aberta acoplada ao núcleo acridínico, apresentaram os valores de interação e afinidade mais satisfatórios, sendo considerados scafollds mais promissores para esses estudos. Por fim, o grande número de alvos moleculares atrativos explorados atualmente no planejamento de fármacos requer o emprego de métodos rápidos e relativamente precisos capazes de identificar protótipos, também conhecidos como compostos de partida. Diante disso, o estudo in silico corrobora neste processo e se faz tão imprescindível para que se evitem gastos e tempo com compostos que provavelmente não obteriam resultados satisfatórios em modelos in vitro e/ou in vivo.