Estudo da atividade anti-inflamatória “in silico” e toxicidade do derivado N-acilhidrazônico substituido: N’-2-Ciano-(4-(metilsulfonil- benzilideno) - Acetohidrazida (JR04)

Abstract

A inflamação é uma resposta de defesa à estimulação, onde possui características como vermelhidão, inchaço, calor, dor e disfunção. Compostos que atuam modulando a atividade das enzimas COXs são compostos promissores no combate a inflamação, a exemplo dos derivados N-acilhidrazônicos que mostram ser eficazes em modelos clássicos de inflamação tendo despertado o interesse dos pesquisadores. Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade anti-inflamatória e predições farmacocinéticasin silico e toxicidade in vitro e in vivo do composto N’-2-Ciano - (4 - (Metilsulfonil-Benzilideno) - Acetohidrazida (JR04). Inicialmente foi realizado o estudo de docking molecular do composto JR04 utilizando Discovery Studio Visualizer 2017, nas estruturas das isoformas de cicloxigenase (COXs). As predições farmacocinéticas foram realizadas utilizando a plataforma Swiss ADME. Em seguida foi avaliada a toxicidade aguda não clínica de dose única (procedimento aprovado pelo CEUA/CESED sob o nº5905022016) e a citotoxicidade em eritrócitos. O resultado in silico mostrou que o JR04 interage de forma inespecífica com o sítio catalítico das COXs, onde apresentou energia livre de ligação (-8.55 Kcal/mol) com menor afinidade para isoforma COX-2 quando comparado com o celecoxibe (-11.04 Kcal/mol). Na isoforma COX-1 o JR04 apresenta maior afinidade com energia livre de ligação (-11.32 Kcal/mol) comparado com o celecoxibe (-8.42 Kcal/mol). Assim, JR04 mostrou maior afinidade pela COX 1, pois quanto menor a energia de ligação maior a afinidade com o alvo. De acordo com os resultados obtidos com as predições farmacocinéticas foi possível observar que o JR04 possui propriedades moleculares desejáveis quando relacionamos aspectos ligados à absorção e permeabilidade em membranas biológicas, e que possui TPSA abaixo de <140(A°)2 e ABS entre 71,82% indicando boa absorção gastrointestinal. No ensaio de toxicidade aguda nenhuma morte foi registrada e não foram evidenciados sinais clínicos relevantes, mas foi observado pequenas lesões ulcerativas gástricas em concordância com a afinidade pela COX 1 mostrada in silico. Quanto à atividade hemolítica o composto apresentou baixa atividade (2,16% de hemólise). Dessa forma, o composto JR04 mostrou segurança quanto ao seu uso, podendo contribuir para validação do potencial biológico desse derivado, tornando-o candidato a fármaco anti-inflamatório.