Planejamento, síntese e bioavaliação de fármacos antileishmania baseados em protótipos 2-aminotiofenos

Abstract

As leishmanioses compreendem um conjunto de doenças negligenciadas e potencialmente fatais, com tratamentos atuais limitados por alta toxicidade e resistência parasitária, o que evidencia a necessidade de obtenção de novos fármacos. A química medicinal tem papel essencial nesse contexto, e os derivados 2 amino-tiofênicos destacam-se como candidatos promissores devido a sua versatilidade sintética e as diversas atividades biológicas e atividades anti-Leishmania já comprovadas. Com o objetivo de desenvolver novos fármacos mais seguros e eficazes, esta pesquisa propôs a síntese, caracterização e avaliação biológica de sete derivados 2-amino-selenofênicos, obtidos via modificação bioisostérica do enxofre por selênio em derivados 2-amino-tiofênicos a partir da condensação do aducto de Gewald (7CNSe) com benzaldeídos substituídos. Os compostos foram sintetizados em meio etanólico, obtidos na forma de sólidos amorfos com bons rendimentos. Suas propriedades físico-químicas foram avaliadas e caracterizadas por Rf, ponto de fusão, IV e RMN¹H. Além disso, foram testados in vitro contra quatro espécies de Leishmania (L. amazonensis, L. braziliensis, L. infantum e L. donovani), bem como quanto à citotoxicidade em macrófagos RAW 264.7. Quatro compostos (7CNSe-10, 7CNSe-11, 7CNSe-12 e 7CNSe-16) demonstraram atividade promissora contra formas promastigotas (CI₅₀ < 10 µM) com baixa toxicidade. Destacam-se os compostos 7CNSe-11 e 7CNSe-16, que também apresentaram atividade contra formas amastigotas, especialmente frente a L. braziliensis e L. infantum. Todos os compostos exibiram índices de seletividade acima de 30, superior ao da anfotericina B, indicando um bom perfil de segurança. As análises in silico revelaram que os compostos atendem à Regra dos 5 de Lipinski, com boa absorção oral prevista, mesmo apresentando baixa similaridade estrutural com fármacos comerciais. Os resultados confirmam que a substituição bioisostérica do enxofre por selênio contribuiu positivamente para o desenvolvimento de novos compostos com atividades biológicas, oferecendo uma base sólida para futuros estudos de otimização e desenvolvimento terapêutico frente às formas promastigotas e amastigotas de Leishmania.