Síntese, elucidação estrutural e avaliação biológica de potenciais fármacos antitumorais e antimaláricos de Derivados Acilidrazônicos-acridínicos

Abstract

A humanidade tem sofrido diversas modificações ao longo dos anos, dentre as quais alterações no estilo de vida acabaram colaborando para o surgimento de doenças. Um dos principais problemas de saúde enfrentados pela humanidade é o cancêr, entretanto existe um número limitado de medicamentos para os tratamentos disponíveis no mercado, enfatizando a necessidade urgente de buscar novos agentes. Dentre as opções de tratamento, a quimioterapia tem sido uma das propostas mais bem aceitas para combatê-lo e dentre eles destacamos os derivados acridínicos, que parecem superar mecanismos de resistências. Outro problema de saúde pública são as doenças negligenciadas, a malária tem se destacado por ser uma das mais graves infecções parasitárias da humanidade. Assim o trabalho tem como objetivo a síntese, elucidação estrutural e avaliação potencial antitumoral e antimalárica de novos derivados acridínicos. A síntese dos derivados acilidrazônicos-acridínicos ocorreu de forma paralela e convergente, onde os núcleos são sintetizados separadamente e depois condensados. A primeira etapa consiste na obtenção da 9-metilacridina, seguido de uma oxidação, para obtenção do aldeído acridínico. O método utilizado parte da obtenção da 9-metilacridina através da reação da difenilamina com acido acético glacial, em seguida é oxidada a aldeído por duas etapas, a primeira consiste na formação de um intermediário reativo através da reação da 9-metilacridina acridina com N,N-dimetilnitrosoanilina em meio alcoólico, a segunda consiste em uma oxidação em meio ácido conduzindo a formação do aldeído. A obtenção dos compostos finais ocorreu a partir da reação da 2-cianoacetohidrazida com diferentes aldeídos aromáticos, e uma cetona cíclica, em meio etanólico e ácido, seguido da condensação com o aldeído acridínico em meio básico, etanólico, aquecido a 60ºC. Como também a partir da reação do aldeído acridínico com a 2-cianoacetohidrazida em meio etanólico e ácido, e depois condensado com diferentes aldeídos aromáticos em meio básico, etanólico, aquecido a 60°C. Obtiveram-se 8 intermediários e 13 compostos finais que tiveram suas características físico-químicas determinadas através de faixa de fusão, cálculo do fator de retenção e aparência, como também alguns tiveram suas estruturas elucidadas por RMN 1H. Na avaliação da atividade antitumoral pelo ensaio de MTT, observou-se que a molécula AMTAC01 inibiu a proliferação das linhagens HL-60 (leucemia promielocítica aguda), MCF-7 (câncer de mama) e HT-29 (câncer de colón) em 98,21%, 75% e 95,02%, já AMTAC02 inibiu HL-60 e HT-29 em 96,98% e 88,34%. As moléculas AMAC01 e AMAC02 inibiram apenas HL-60 em 96,67% e 95,85%. Sendo que AMAC03 inibiu apenas MCF-7 em 86,86%. Na avaliação da atividade antimalárica, realizada através de atividade Anti-P. falciparum, toxicidade celular e ensaio de hemólise, observamos que AMAC01 possui atividade (IC50 1,2±0,82M), já AMAC02 apesar de apresentar seletividade, sua toxicidade é alta (5,83±0,81M). AMTAC02 e AMTAC05 possuem atividade (IC50 0,29±0,1M e 1,6±0,9M respectivamente), porém apenas AMTAC05 teve alto índice de seletividade (50). No ensaio de hemólise, nenhuma molécula causou lise celular significativa, sendo abaixo de 30%. Acreditamos assim que as moléculas sintetizadas são futuras candidatas a fármacos antitumorais e antimaláricos, mais eficazes e específicos.