Síntese, elucidação estrutural e screening antimalárico de novos derivados N-acilidrazônicos acridínicos

Abstract

Responsável por atingir, uma grande parcela da população mundial, a malária, constitui um dos grandes desafios da saúde no século XXI. A resistência e toxicidade dos quimioterápicos englobam os principais motivos para a busca de novos antimaláricos. Logo, o presente traba-lho tem como objetivo a síntese, caracterização, elucidação estrutural e avaliação antimalárica para derivados N-acilidrazônicos-acridínicos. As sínteses das novas moléculas deram-se de modo linear, onde se obteve a molécula ACS-AZ, a partir da acridína comercial (6,9 dicloro-2-metoxi-acridina) e a 2-cianocetohidrazina em meio etanólico. A segunda etapa da síntese empenhou-se na obtenção dos derivados por meio do ACS-AZ e quantidades equimolares de diferentes aldeídos substituídos em meio básico e etanol e uma cetona cíclica, também em meio básico e tolueno. Após a finalização das reações as 7 novas moléculas, realizou-se a caracterização físico-química e elucidação estrutural (RMN1H, 13C, IV e espectrometria de massa) para algumas moléculas seguido de avaliação biológica (IC50 para cepas W2 de P. falcilparum, teste de toxicidade para HepG2 e ensaio de hemólise). Os novos derivados apre-sentaram rendimento entre 39% a 89,74%, pontos de fusão entre 208°C e 283 C. Os valores de elucidação estrutural mostraram-se compatíveis com as moléculas propostas apresentando δ em 7,22-8,77 ppm (hidrogênios do anel aromático); 4.11pmm (s, 2H, CH2) e 8.71pmm (s, 1H,C=CH). Para o teste biológico de IC50, a molécula ACS-AZ 01 (0.9±0.8μM) possui me-lhor atividade antimalárica, baixa toxicidade e alto nível de seletividade (IS=90). Já as molé-culas ACS-AZ 04 e ACS-AZ 05 que apresentaram IC50 igual a 3.2±0.2μM e 2.4±1.1μM, res-pectivamente, mostram menor toxicidade (HepG2>200) e IS>62. Comparando o ACS-AZ 01 com a droga comercial amsacrina (IC50 W2 0.8±0.1μM; HepG2 5.2 ±0.6μM e IS 7), notou-se que o valor de ACS- AZ 01 para cepas W2 possui diferença pouco significativa. Todavia para HepG2 e IS o ACS-AZ 01 possui resultados superiores. Em comparação com a primaquina (IC50 W2 1.7±0.1μM; HepG2 5.2±0.6 μM e IS 49) o ACS-AZ 01 apresentou melhor atividade antimalárica, menor toxicidade e maior IS que essa droga comercial. Os resultados, demostra-ram que a presença de substituintes fixos modula a atividade biológica do scaffold de acridina. Quanto ao teste de hemólise observou-se que nenhuma molécula causou lise significativas estando todas com o valor abaixo de 20%.