Planejamento e síntese de derivados da mepacrina com potencial ação antimalárica

Abstract

A malária consiste em uma doença tropical e subtropical causada pelos protozoários pertencentes ao gênero Plasmodium spp, transmitida por mosquitos do gênero Anopheles. A Mepacrina foi um dos primeiros derivados da acridina utilizado na terapia antimalárica. Entretanto, estudos demonstram indução de aumento nos níveis das enzimas séricas. Devido ao aumento da resistência aos medicamentos atuais na clínica e a relevância do núcleo acridinico para o desenho de novos compostos contra a malária, este trabalho visar explorar derivados acridinicos com potencial atividade antimalárica. Para isso, foi realizado o planejamento por meio de estudos in silico como o docking molecular em diferentes alvos da malária, incluindo a NMT (PDB ID:4A95) a DHODH (PDB ID: 4CQ8), a FP2 (PDB ID: 3BPF) e a Topoisomerase II (PDB ID: 6AC8) pelo programa Gold 5.8.1. As interações foram analisadas no Discovery Studio. Dos compostos que passaram por triagem virtual, os que foram sintetizados incluíram os intermediários MV e MVH e o composto final MVB-02. Este último apresentou resultados promissores em todos os alvos testados, com valores de fitness score de 90,8295 no NMT e 88,3807 na DHODH. Além disso, também apresentou resultados significativos nos alvos FP2 e Topoisomerase II, com valores de fitness score de 64,0272 e 53,1557, respectivamente. Após a síntese dos compostos foi realizada a caracterização físico-química que apresentou pontos de fusão acima de 310 ºC. Em seguida, foram realizadas técnicas de caracterização estrutural com a espectroscopia de infravermelho que revelou a presença de estiramento de C-O de éster na faixa de 1148 cm-1 do composto MV, estiramento de amina primaria do MVH em 3330 cm-1 e banda de dobramento C-H de anel aromático para dissubstituído em 826 cm-1 do MVB-02. Em seguida, foram avaliadas pelo perfil farmacocinético in silico que mostrou, que dentre os compostos sintetizados, o MVH e o MVB-2 apresentam absorção pelo trato gastrointestinal e o MV apresenta permeação da barreira hematoencefálica. Os estudos in silico foram promissores em todos os alvos testados, sugerindo que o composto possui um perfil interessante para atuar em várias etapas do ciclo do parasita