Preparação e caracterização de complexo de inclusão de 2-hidroxipropil-?-ciclodextrina contendo derivado espiro-acridínico

Abstract

Uma grande parte das novas moléculas possui uma baixa solubilidade em água, apresentando uma fraca absorção após administração oral. Um dos desafios da indústria farmacêutica consiste em desenvolver estratégias para melhorar a solubilidade destes fármacos em água, melhorando assim a sua biodisponibilidade. O AMTAC – 01 é um derivado espiro-acridínico obtido a partir da introdução do grupamento N-cianoacetohidrazida utilizado como espaçador da ligação entre os anéis de acridina e o grupo fenila. Esta molécula apresentou potente atividade de inibição de topoisomerase IIα e atividade antiproliferativa em linhagens de células tumorais de próstata, mama e melanoma. Entretanto, a alta lipofilicidade e a toxicidade em células normais causam limitações para seu uso terapêutico. A utilização de ciclodextrinas na formação de complexos de inclusão com fármacos hidrofóbicos permite aumentar a solubilidade e estabilidade, além de melhorar a biodisponibilidade e a extensão de dissolução dos complexos formados. A 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina é uma ciclodextrina amorfa, derivada hidrófila da βCD, que apresenta um papel importante por inibir o polimorfismo e a taxa de cristalização de fármacos, mantendo as suas características de dissolução e biodisponibilidade oral. O presente trabalho visou à obtenção de complexos de inclusão entre AMTAC-01 e 2-hidroxipropil- β-ciclodextrina e a caracterização desse sistema. O complexo de inclusão de HP-β-CD e AMTAC-01 foi preparado utilizando a técnica de liofilização e caracterizado utilizando o diagrama de solubilidade de fase, espectroscopia de infravermelho e difratometria de raios-X Os estudos de solubilidade de fases revelaram uma curva do tipo AL, sugerindo a formação de complexos de inclusão com estequiometria 1:1 com uma constante de estabilidade de 1.145,38 M-1. Na presença de 0,2 M de HP-β-CD, a solubilidade do AMTAC-01 aumentou 229 vezes de 0,26.10-3 mM para 60,01.10-3 mM. A análise do difratograma de raios-x mostrou que a formação do complexo possibilitou uma modificação na estrutura cristalina do AMTAC-01 e os dados de FT-IR demonstraram que não houve formação de novas ligações química entre o fármaco e o complexo. Pode se concluir que a complexação do AMTAC-01 com a 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina permitiu a formação de complexos estáveis com um incremento significativo da solubilidade do AMTAC-01 em água.