Planejamento, síntese e avalição antitumoral para câncer de cólon de novos derivados espiro-acridínicos

Abstract

O câncer de cólon é o terceiro tumor mais incidente entre todos os tipos de cânceres no mundo e seu tratamento quimioterápico está comumente associado a toxicidade e resistência medicamentosa. O desenvolvimento de novos fármacos com atividade anticâncer é crescente, e nesse contexto derivados acridínicos são descritos devido seu potencial como agentes anticâncer. Nessa perspectiva, o presente trabalho objetivou planejar e sintetizar novos derivados espiro-acridínicos a partir dos scaffolds previamente identificados e avaliar in silico e in vitro a atividade antitumoral frente o câncer de colón. Foram obtidos seis compostos espiroacridínicos substituídos (T-01, T-02 e T-03) com diferentes resíduos ácidos ou não (AMTAC- 04, AMTAC-17, AMTAC-19), dos quais, cinco são inéditos. As rotas sintéticas utilizaram o método de condensação, cliclização e N-alquilação, obtendo-se rendimentos reacionais satisfatórios, variando de 66 – 97 %. Os compostos foram obtidos na forma de pó amorfo com diferentes tonalidades de amarelo. As estruturas dos compostos AMTAC-04, AMTAC-17 e AMTAC-19 foram elucidadas por meio das técnicas espectroscópicas de RMN de 1H e 13C, EM e IV. Já para o composto T-01 foi realizada apenas a técnica de IV, que revelou a presença de bandas de absorção características de grupos funcionais propostos na estrutura. A avaliação in silico de docking molecular demonstrou que todos os compostos são capazes de interagir com o alvo timidilato sintase (PDB ID 6QXG), sendo o AMTAC-04 aquele que apresentou melhor perfil de interação com valores de ΔG = -11.13 kcal mol-1 e Ki = 6.95 nM. A avaliação da atividade citotóxica in vitro frente a linhagem celular de câncer colorretal humano (HCT-116) e de células normais L929 (fibroblasto murino) realizado com os compostos da série AMTAC, demonstrou o AMTAC-04 como o mais promissor por apresentar menor citotoxicidade em células normais. O estudo farmacocinético in silico (ADME) realizado com o composto AMTAC-04, demonstrou que o mesmo é condizente com critérios de druglikeness estabelecidos por Lipinski, com potencial de absorção gastrointestinal e provável de atuar como inibidor ou substrato da Glicoproteína P e de diferentes isoformas da CYP450. Os resultados obtidos demonstram o potencial dos derivados espiro-acridínicos sintetizados e a importância de estudos posteriores.