Avaliação da atividade anti-inflamatória e toxicológica do composto (E) 2-ciano-N,3- difenilacrilamida (JMPR-01)

Abstract

A inflamação é uma reação natural do organismo frente ao dano celular ou tecidual. Decorre de eventos vasculares, celulares e bioquímicos ocasionados por mediadores pró-inflamatórios, objetivando a recuperação tecidual. A terapêutica anti-inflamatória visa, principalmente, a supressão desses mediadores e apesar da ampla utilização, muitos são os efeitos adversos inerentes às terapias já existentes, impulsionando a busca por atributos e mecanismos de ação alternativos e satisfatórios ao perfil terapêutico desejado. Nesse contexto, essa pesquisa teve como objetivo avaliar a atividade anti-inflamatória e toxicológica do composto (E)2-ciano-N,3-difenilacrilamida (JMPR-01), desenvolvido através de estratégias de bioisosterismo de anel a partir de um protótipo formado por fragmentos privilegiados de paracetamol e indometacina. A atividade anti-inflamatória do derivado fenilacrilamida foi avaliada quanto seu potencial anti-edematogênico através do modelo de edema de pata induzido por CFA, e seu perfil se segurança analisado através do ensaio de toxicidade aguda de dose única (procedimentos aprovados pela CEUA/UEPB sob o nº 003/2021). Para investigação de possíveis alvos de atuação do JMPR-01, realizou-se o estudo de docking molecular com as seguintes estruturas cristalográficas: LT-A4-H, COX-2, PDE4B, 5-LOX e iNOS. No modelo de edema de pata, a dose de 50mg/ kg inibiu a formação do edema a partir de 6h, na dose de100 mg/kg a atividade anti-edematogênica foi obtida, satisfatoriamente, de 2 a 6h, semelhante ao controle, a dexametasona. No ensaio de toxicidade aguda, na dose utilizada (2000 mg/kg) o composto não se mostrou letal ou causador de alterações fisiológicas ou comportamentais nos animais. In sílico, o JMPR-01 mostrou acoplamento satisfatório, principalmente, com as enzimas: iNOS, PDE4B e LT-A4-H, devido menores valores de energia livre de ligação obtidos, correspondentes a -8.67, -8.7 e -9.1 Kcal/mol, respectivamente. Desta forma, o composto demonstrou satisfatória atividade anti-inflamatória in vivo, podendo estar parcialmente relacionada com a supressão de prostaglandinas, leucotrienos e óxido nítrico, em concordância com a afinidade molecular avaliada in sílico, mostrando-se seguro e promissor como fármaco anti-inflamatório.