Construção de modelos QSAR utilizando regressão por mínimos quadrados parciais e seleção de preditores ordenados a partir de derivados espiro-acridínicos com atividade anticâncer

Abstract

O câncer de cólon é o adenocarcinoma mais diagnosticado em homens, com uma alta taxa de mortalidade. Apesar de existirem diferentes terapias e alternativas, os pacientes geralmente preferem a quimioterapia. Entretanto, os medicamentos anticancerígenos apresentam graves efeitos colaterais, o que obriga a procurar por um medicamento mais seguro. As enzimas topoisomerase I e II estão entre os principais alvos terapêuticos do câncer, uma vez que são responsáveis pela diminuição da tensão gerada pelas supertorções do DNA, o que acarreta grande importância fisiológica. Os derivados de acridina suprimem a atividade dessas enzimas interrompendo o reparo e a replicação do DNA, o que induz a morte celular. Os estudos de QSAR (Relação Quantitativa entre Estrutura e Atividade) surgem como alternativa para identificar novos compostos com boa atividade biológica antes de sintetizá-los no laboratório e analisá-los in vitro. Neste sentido, o objetivo deste trabalho foi avaliar a relação entre moléculas de derivados espiro-acridínicos com potencial para atividade anticâncer a partir de estudos QSAR, utilizando algoritmos de regressão e seleção de variáveis. Foi utilizado um conjunto de 21 derivados espiroacridínicos previamente sintetizados e avaliados preliminarmente frente a células de câncer de cólon divididos em três grupos: ACMD, AMTAC e a mistura dos dois. Cálculos semi-empírimos AM1 e de descritores moléculares 1D e 2D a partir do software PaDEL foram executados para construir o conjunto de preditores (variáveis) no estudo. O modelo quimiométrico apresentou baixo resíduo e ausência de amostras anômalas. Para os três grupos, os melhores resultados foram: ACMD (PCs = 1, RMSEC = 1.15, r2 = 0.9976, Q2LOO = 0.9976 ), AMTAC (PCs = 2 e RMSEC = 3.91, r2 = 0.9519 e Q2LOO = 0.8729) GERAL (PCs = 4 e RMSEC = 1.63, r2 = 0.9945 e Q2LOO = 0.9945). O modelo de previsão foi proposto a partir de 21 novas moléculas para avaliação da atividade biológica. Duas moléculas para o modelo AMTAC (AMTACA- 02 (70.54%) e AMTACB-04 (73.44%)) GERAL (AMTAC-01 (84.46%) e AMTACB-04 (76.21%)). Neste sentido, os modelos podem ser utilizados por pesquisadores que desejam sintetizar e avaliar novos compostos semelhantes ás estruturas dos derivados espiro-acridinínicos para o planejamento de novas moléculas com alta atividade contra o câncer de cólon.