Planejamento racional, síntese e bioavaliação de novos candidatos a fármacos leishmanicidas baseados em protótipos 2-aminotiofênicos

Abstract

As doenças infecciosas negligenciadas acometem principalmente as populações de baixa renda, residentes em locais de maior vulnerabilidade. A leishmaniose se enquadra nesse grupo e é causada por protozoários pertencentes ao gênero Leishmania. Dificuldades como difícil administração e a existência de efeitos despertam na categoria científica um olhar centrado na busca de compostos orgânicos que possuam boa eficácia, fácil acesso, baixa toxicidade e fácil administração. Os derivados 2-aminotiofenos são um grupo de compostos que vem apresentando boa atividade contra as formas amastigotas e promastigotas de Leishmania. Além de serem moléculas com boa atividade biológica e baixa toxicidade, são facilmente obtidas por meio da clássica Reação de Gewald. Estudos anteriores demonstram uma promissora atividade antileishmania in vitro para os híbridos tiofeno-indóis, esse ponto foi avaliado a partir de variações no tamanho do anel cicloalquila ligado ao núcleo tiofeno, seguido de variações de susbtituições no anel indol. Nesse contexto, o presente projeto visou obter sinteticamente novos derivados 2-aminotiofeno-3-carbonitrila candidatos a fármacos leishmanicidas, através da realização da modificação molecular de protótipos 2-aminotiofeno-3-carboxamidas, a fim de verificar a importância do padrão de substituição da posição C-3 do anel tiofênico. No presente estudo foram obtidos 10 novos derivados 2-aminotiofênicos. Os espectros de 1H e 13C (DEPT) comprovaram a formação dos compostos planejados. Todos os compostos apresentaram bons rendimentos que variaram de 34 a 89%, tendo o composto 6CNP02 apresentado maior porcentagem. Quanto aos testes de atividade, quatro dos dez compostos sintetizados apresentaram atividade inibitória sobre o crescimento das formas promastigotas das espécies de Leishmania analisadas. Sendo eles os compostos 6CNP02, 6CNP03, 6CNP09 e 6CNP10. O composto com menor valor de IC50 e de IS foi o 6CNP10 (IC50 = 2,11 μM) frente a Leishmania infantum, o qual apresenta o anel indol substituído na posição C-6 pelo grupamento ciano. O composto 6CNP10 além de apresentar atividade antileishmania, apresentou também os melhores índices de atividade quando relacionado as drogas de referência também testadas que já vêm sendo utilizadas no tratamento da leishmaniose, indicando assim uma menor citotoxicidade a células do ser humano. Por fim, conclui-se que a modificação bioisostérica realizada nesse estudo não conferiu melhores valores de IC50 às moléculas sintetizadas, sendo assim observa-se que a troca do grupamento amida pela nitrila na posição C-3 do anel tiofênico não é tão favorável.