Planejamento in silico de derivados fenilimino-acridínicos e difenilimino-quinolínicos com potencial atividade antitumoral

Abstract

O câncer é a segunda principal causa de morte em diversos países e seu tratamento possui limitações, como baixa seletividade, toxicidade e mecanismos de resistência. Nesse sentido, considerando a relevância dos núcleos de acridina e quinolina para o desenvolvimento de fármacos, este trabalho visa planejar novos compostos com potencial antitumoral, avaliando sua capacidade de interação com DNA e inibição da enzima topoisomerase (Topo) IIα e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), através de estudos in silico. Para o planejamento dos compostos acridínicos (ACF) e quinolínicos (QF), foi considerado o AMTAC-01, molécula previamente sintetizada pelo grupo de pesquisa, utilizando estratégias de simplificação e expansão molecular, seguidas de dissociação de anel aromático. Em seguida, o perfil farmacodinâmico dos derivados foi realizado por meio de docking molecular com DNA (ID: 1G3X e 1BNA), Topo IIα (ID: 5GWK) e EGFR (ID: 4HJO), e os parâmetros farmacocinéticos dos compostos mais promissores foram preditos utilizando os serviços web SwissADME, pkCSM, ADMETlab 2.0 e XenoSite. Como resultado, todos os 20 derivados planejados foram capazes de interagir com o sulco menor do DNA e se intercalar com os nucleotídeos, sobretudo a série QF, que demonstrou resultados mais promissores de afinidade, em relação ao AMTAC-01 e à Amsacrina (m-AMSA). Com a Topo IIα, as estratégias de modificação também foram favoráveis, pois a maioria dos compostos exibiu afinidade superior ao AMTAC-01, com destaque para a flexibilidade do sistema aromático, considerando o melhor perfil de ligação dos derivados quinolínicos QF-A1 e QF-A2. Já com o EGFR, todos os compostos apresentaram maior afinidade em relação ao AMTAC-01 e ao Erlotinibe, sendo os derivados acridínicos associados a porção de ácido acético (ACF-A1 e ACF-A2) mais promissores, devido à realização de ligações iônicas, que permitem maior estabilização do complexo com o alvo. Por fim, foi observada alta absorção intestinal, inibição de Glicoproteína-P (gp-P) e quantidade razoável de reações metabólicas, permitindo eliminação renal adequada, para os derivados ACF-C e QF-C, que podem gerar os compostos mais promissores como metabólitos. Diante disso, pode-se inferir que o planejamento de novos hits foi bem-sucedido, considerando seus promissores resultados de afinidade com alvos relevantes ao câncer e farmacocinética adequada.