Planejamento in silico de derivados fenilmetanimino-acridínicos e 9-estiril-acridínicos substituídos com potencial ação antitumoral em receptores estrogênicos

Abstract

O câncer é uma patologia que afeta milhões de pessoas todos os anos. O câncer de mama é o mais prevalente entre as mulheres, enquanto nos homens o câncer de próstata tem predominância inferior apenas ao câncer de pele não melanoma. Já que ambos são cânceres considerados hormônio dependentes, eles possuem influência dos estrogênios, e, portanto, os receptores de estrogênio são considerados alvos promissores para seu tratamento. Dessa forma, o composto (Z)-2-(acridin-9-il-metileno)-N-fenil-hidrazina-carbotiamida (3a), anteriormente bem sucedido em ensaios antiproliferativos contra células MCF-7 (carcinoma de mama) e PC-3 (próstata), além de ter exibido bons resultados de energia de ligação frente ao alvo topoisomerase IIα complexada com DNA (PDB ID: 5GWK), foi utilizado como protótipo para planejamento de duas novas séries de moléculas. Utilizando estratégias de simplificação molecular, e hibridização com núcleos quinolínicos e indólicos, os derivados fenilmetanimino-acridínicos e 9-estiril acridínicos foram planejados a partir do scaffold do protótipo 3a, com o intuito de obter novas moléculas promissoras para o tratamento de câncer de mama e próstata. Considerando as diferentes substituições nos anéis dos protótipos fenilmetanimino-acridínicos, aqui chamados de MAC, e 9-estiril acridínicos, série MB, foram planejados 8 e 12 derivados, respectivamente, totalizando 20 estruturas. As moléculas provenientes desse planejamento foram docadas, utilizando o programa autodocktools, em receptores de estrogênio α (PDB ID: 5W9D) e β (PDB ID: 2FSZ), e sua energia de ligação foi comparada à do protótipo de que se originaram, ao ligante endógeno estradiol, aos antagonistas cristalizados às estruturas, 4-OHT e Endoxifeno, e ao fármaco Lasofoxifeno. Foram consideradas as moléculas mais bem sucedidas MAC-04 (ΔG 2FSZ: -9.88 kcal/mol; ΔG 5W9D: -11.20 kcal/mol) , MAC-05 (ΔG 2FSZ: -9.60 kcal/mol; ΔG 5W9D: -10.29 kcal/mol), MAC-07 (ΔG 2FSZ: -9.31 kcal/mol; ΔG 5W9D: -10.25 kcal/mol), MB-11 (ΔG 2FSZ: -10.39 kcal/mol; ΔG 5W9D: -10.81 kcal/mol), MB-12 (ΔG 2FSZ: -10.22 kcal/mol; ΔG 5W9D: -10.95 kcal/mol), MB-14 (ΔG 2FSZ: -10.28 kcal/mol; ΔG 5W9D: -11.97 kcal/mol) e MB-15 (ΔG 2FSZ: -10.15 kcal/mol; ΔG 5W9D: -11.46 kcal/mol), que apresentaram um ΔG superior ao do ligante endógeno (ΔG 2FSZ: -9.70 kcal/mol; ΔG 5W9D: -9.97 kcal/mol), e do protótipo original (ΔG 2FSZ: -10.50 kcal/mol; ΔG 5W9D: -10.89 kcal/mol). Essas 7 moléculas foram então submetidas à softwares de simulação da farmacocinética in silico, onde foram analisados perfis de absorção, distribuição, metabolismo, toxicidade e eliminação. MB-15 foi escolhida como melhor proposta para molécula HIT, considerando seu perfil metabólico, e suas semelhanças com o perfil do 4-hidroxitamoxifeno, além do fato de que sua provável rota metabólica não gera metabólitos tóxicos. Assim, a estratégia de modificação molecular através do bioisosterismo clássico com substituição do radical íminico, pelo radical vinílico, seguido pela hibridização molecular com adição do núcleo indólico, foi considerado o planejamento mais bem sucedido.