Modelagem molecular aplicada na identificação e elucidação do mecanismo de ação anti-inflamatório de novos derivados isatínicos-hidrazônicos

Abstract

Apesar de ter evoluído como resposta fisiológica para eliminação de ameaças infecciosas ou danos teciduais, a resposta inflamatória pode tornar-se patológica, causando doenças agudas e crônicas. As abordagens terapêuticas tradicionais incluem os corticosteroides e os inibidores das cicloxigenases, porém, estes são conhecidos por efeitos colaterais como imunossupressão e úlceras gástricas. Portanto, para interromper outros estágios da inflamação e abarcar maior versatilidade terapêutica, este trabalho objetivou planejar 54 derivados do scaffold (3E)-1-(2-anilinoacetil)-3-(metilideno-hidrazinilideno)indolin-2-ona, a fim de avaliar o potencial anti-inflamatório in silico. Para tanto, foram realizadas triagens por ancoragem molecular nos alvos Prostaglandina E2 Sintase Microssomal 1 (mPGES-1) e Proteína com Domínios NACHT, Rico em Repetição de Leucinas e Pirina 3 (NLRP3) no software GOLD, seguido de simulações de dinâmica molecular no software GROMACS dos melhores compostos em complexo com estes alvos, cálculos de energia livre de ligação (ΔGLIG) por Mecânica Molecular – Área de Superfície de Poisson-Boltzmann (MM-PBSA) com a ferramenta gmx_MMPBSA, estudos de Teoria do Funcional de Densidade (DFT) no software ORCA e avaliação do perfil farmacocinético in silico no webservice SwissADME. Embora nenhum dos compostos tenha apresentado bom desempenho na inibição de NLRP3, dois compostos mais promissores na triagem, (3E)-1-[2-(2,4-dicloroanilino)acetil]-3-[(E)-(3-etóxi-4-hidróxifenil)metilidenohidrazinilideno]indolin-2-ona (LZG-046) e (3E)-1-[2-(3-etóxi-4-hidróxianilino)acetil]-3-[(E)-quinolin-4-ilmetilidenohidrazinilideno]indolin-2-ona (LZG-085), conseguiram interagir com resíduos essenciais para atividade contra mPGES-1 (LZG-085 com Arg126 e Ser127; LZG-046 com Thr131; Arg52, Ala138, His53 e Leu135 com ambos). Entre os compostos avaliados, LZG-046 e LZG-085 destacaram-se por interagir com resíduos essenciais do alvo mPGES-1, com LZG-085 demonstrando superioridade devido à sua estabilidade no sítio ativo durante 100 nanosegundos, maior número de ligações de hidrogênio e previsões farmacocinéticas favoráveis, como alta solubilidade e boa permeabilidade celular, apesar de apresentar alta reatividade e possíveis interações com isoenzimas do citocromo P450. Esses resultados sugerem que LZG-085 é um candidato promissor para futuros ensaios experimentais, com potencial para superar limitações dos anti-inflamatórios atuais.