Avaliação da toxicidade subcrônica e do potencial terapêutico de um derivado N-acilhidrazônico em modelo experimental de colite ulcerativa

Abstract

As doenças inflamatórias intestinais (DIIs) envolvem um conjunto divergente de doenças que geram inflamação aguda ou crônica na mucosa do trato gastrintestinal (TGI). As DIIs representam um importante problema de saúde pública por apresentarem alta taxa de recorrência e um longo curso clínico, com significativo impacto na vida dos indivíduos portadores. Diante das limitações terapêuticas atuais, o desenvolvimento de novos fármacos seguros e eficazes torna-se imperativo. Os derivados N-acilhidrazônicos são amplamente estudados na química medicinal por ser uma classe de compostos orgânicos com versatilidade estrutural, conferindo uma ampla gama de atividades biológicas, como propriedades anti-inflamatória e antioxidante entre outras. O composto 2-ciano-N’-(3-etoxi-4 hidroxibenzilideno)- acetohidrazida (JR-12) é caracterizado por possuir grupos funcionais que favorecem interações com alvos moleculares envolvidos em processos inflamatórios. Nesse contexto, o presente trabalho teve como objetivo analisar a segurança não-clínica e a atividade anti-inflamatória do composto JR-12. O Estudo de Toxicidade de doses repetidas foi realizado baseado na Diretriz 407 da OECD. Foram utilizados camundongos Swiss divididos em seis grupos, os quais foram tratados por via oral durante 28 dias com o JR-12 (10 ou 20 mg/kg) ou veículo (controle negativo). Foram avaliados a massa corporal, o peso médio dos órgãos (coração, rins, baço, fígado e estômago), média do consumo de água e ração, aspectos macroscópicos e parâmetros hematológicos. A atividade anti-inflamatória do JR-12 foi estudada por meio do modelo agudo de colite induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzenosulfônico (TNBS), no qual ratos Wistar foram divididos em seis grupos, que após um jejum de oito horas receberam a administração de 10 mg TNBS solubilizados em 0,25 mL de etanol 50% v/v via retal por meio de sonda. Dentre a divisão de grupos, o não colítico foi submetido apenas aos procedimentos de anestesia e inserção de sonda, os demais foram pré-tratados com JR-12 (10 ou 20 mg/kg), prednisolona (controle positivo) ou veículo (controle negativo), 48, 24 e 1 hora antes da administração do agente inflamatório. Após a indução da inflamação, foram avaliados a área de lesão ulcerativa, porcentagem de inibição, escore de lesão, e relação peso/comprimento do segmento cólico retirado. Os protocolos foram aprovados pela CEUA/UEPB sob o número 033/2023. Os resultados demonstraram segurança toxicológica do JR-12, sem alterações significativas nos parâmetros avaliados (p>0,05). No modelo de colite, o composto promoveu redução dose-dependente das lesões ulcerativas (87% e 92% de inibição para 10 e 20 mg/kg, respectivamente; p<0,001), além de diminuir significativamente o escore de lesão e a relação peso/comprimento do cólon. Conclui-se que o JR-12 apresenta perfil toxicológico favorável e expressiva atividade anti-inflamatória intestinal, sustentando seu potencial como candidato a fármaco para DIIs. Estudos dos mecanismos envolvidos na sua atividade biológica são necessários para elucidar seus alvos moleculares.