Planejamento e síntese de novos derivados isatínicos com potencial ação contra leishmanioses

Abstract

Dentre as mais de 20 Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs), destacam-se as leishmanioses que apresentam sua forma visceral como a mais severa da doença, onde leva a morte de mais de 90% dos casos não tratados. No entanto, a maioria das terapias disponíveis no mercado apresentam alta toxicidade, má solubilidade e mecanismo de resistência. Desse modo, esse estudo planejou novos compostos com potencial leishmanicida, a partir do scaffold da isatina e sua potencial atividade leishmanicida in silico. O planejamento dos derivados foi realizado a partir do núcleo isatinico, seguido da síntese dos 4 intermediários (AV-01, AV-02, AV-03 e AV-04) em seguida foi realizado os estudos in silico de docking molecular que envolveu as estruturas cristalográficas de N-miristoiltransferase (ID: 2WSA); esterol 14-alfadesmetilase (ID: 3L4D) e tripanotiona redutase (ID: 4APN) que são enzimas importantes para a sobrevivência, proliferação, proteção e estabilização da membrana do parasita, essas estruturas foram retiradas do Protein data bank (PDB) e avaliação do perfil farmacocinético usando as plataformas gratuitas disponíveis. A rota sintética dos compostos apresentou rendimentos acima de 60%, com faixa de fusão de 210- 218 ºC para o AV-01, 228-244 ºC para o AV-02, 242-283 ºC para o AV-03 e 231-240 ºC para o AV-04, apresentando fator de retenção de 0,522 para o AV-01, 0,609 para o AV-02, 0,565 para o AV-03 e 0,619 para o AV-04. A caracterização por IV apresentou bandas sugestivas de amina primária em 3120,54 cm-1 , carbono sp2 em 2999,96 cm-1 , pico característico de carbono de carbonílico em 1736,82 cm-1 , picos sugestivos dobramento C=C em 1610,50 e 1458,35 cm-1 . Na avaliação in silico, todos os compostos apresentaram afinidade com o alvo esterol 14-alfa-desmetilase, mas somente o AV-03 apresentou valores de fitness score (67,2581) superior ao do padrão (66,3634). No alvo N-miristoiltranferase os valores obtidos para os intermediários foram inferiores ao padrão (77,1926), sendo para o AV-01 (51,5519), AV-02 (54,5250), AV-03 (54,2783) e AV-04 (51,9094), já para a tripanotiona redutase, os compostos apresentaram afinidade com o alvo, mas abaixo do valor de fitness score do padrão (91,6686). Todos os compostos apresentaram perfil farmacocinético favorável. Diante disso, os compostos apresentaram bons resultados in silico nos diferentes alvos testados, a síntese dos compostos foi promissora, em virtude do bom rendimento reacional, impulsionando a continuidade dos estudos com a síntese de novos derivados isatinicos. Além da necessidade da caracterização estrutural por meio de RMN de H1 e C13, ademais, avaliação da atividade leishmanicida dos compostos por meio de estudos in vitro e in vivo.