Síntese, docking e avaliação de potencial anti Staphylococcus Aureus de novos candidatos a antibióticos inibidores da diidrofolato redutase

Abstract

O uso indiscriminado de antibióticos, associado ao desenvolvimento natural dos mecanismos de resistência de micro-organismos tem diminuído a eficiência terapêutica de alguns antibióticos. Apesar da existência de um grande arsenal terapêutico e várias gerações de antibióticos disponíveis, há uma necessidade contínua para a descoberta de novas entidades químicas com propriedades antibióticas, uma vez que o desenvolvimento de mecanismos de resistência por micro-organismos e o aparecimento de estirpes multi-resistentes emergem rapidamente, enquanto a introdução de novos agentes antimicrobianos é relativamente lenta. As sulfonamidas são agentes antibacterianos de largo espectro, análogos estruturais do ácido p-aminobenzóico, com atividade contra bactérias gram positivas e negativas. Derivados de tiofeno são também compostos importantes para o desenvolvimento de agentes antifúngicos e antibacterianos. Com base no princípio de hibridação molecular, neste trabalho, sintetizamos novas moléculas híbridas, que contém estes dois suportes, a fim de potencializar suas atividades. O processo de síntese se iniciou com obtenção de derivados do 2-amino-tiofeno, através da reação de Gewald, seguido pela condensação com cloreto de 4-acetilamino-benzenossulfonil em piridina, utilizando-se a irradiação em ultra-som. Após a purificação, os compostos foram caracterizados e suas estruturas comprovadas por RMN1H. Sete novos compostos foram sintetizados com sucesso, com rendimentos entre 40 e 99%, e as suas características físico-químicas determinadas. Foram determinadas as concentrações inibitórias mínimas (CIM) e suas atividades como modificadores da atividade antibiótica (inibidores da bomba de efluxo), em linhagens de Staphylococcus aureus que superexpressam os genes NorA, MrsA e TetK. Três derivados atuaram como modificadores da atividade antibiótica, provavelmente por inibição de bomba de efluxo, em especial na linhagem SA-1199B (que superexpressa o gene norA). As sulfonamidas não têm ação inibitória de bombas de efluxo, e os resultados mostram que a porção tiofênica é a responsável por tal atividade, sugerindo que os novos compostos hibridizados, quando in vivo poderão agir por dois mecanismos de ação distintos, potencializando suas ações. Os resultados de docking mostram também a grande interação entre a enzima diidropteroato sintetase e as moléculas sintetizadas de forma mais eficaz que drogas já encontradas comercialmente. Os resultados indicam que os novos derivados híbridos são possíveis candidatos a protótipos de antibióticos, com grande potencial de agir por um mecanismo de ação sinérgico.